결절성 경화증 

 Tuberous sclerosis 

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•  결절성 경화증이란? 

결절성 경화증(Tuberous sclerosis complex, TSC)은 여러 장기에 영향을 미치는 유전질환으로, 뇌, 피부, 심장, 폐, 신장의 양성 종양 및 뇌전증, 자폐스펙트럼장애, 인지 장애를 포함하는 신경학적 질환을 특징으로 합니다.
결절성 경화증은 모든 인종에서 고르게 발생하며, 성별에 차이가 없습니다. 전 세계적으로 약 200만 명이 결절성 경화증으로 치료 중인 것으로 추정되며 발생률은 출생 6,000명~10,000명당 1명 정도로 보고되나, 경미한 증상으로 인해 진단되지 않은 환자가 더 많을 것으로 추정합니다.

•  결절성 경화증의 원인 

결절성 경화증은 종양억제유전자인 TSC1 또는 TSC2 중 하나의 기능 상실 생식세포 돌연변이로 인해 발생하며, 상염색체 우성 방식으로 유전됩니다. 이러한 돌연변이는 새롭게 발생한 돌연변이(de novo)이거나 또는 유전되어서 발생할 수 있습니다.
TSC 단백 복합체는 TSC1과 TSC2로 구성되며, 이는 라파마이신 표적단백질 복합체 1(mTOR 복합체 1, mTORC1)을 억제하는 기능을 합니다. mTOR 복합체 1은 세포 성장, 증식, 자가포식 및 단백질과 지질 합성을 포함한 주요 과정을 조절하고 중재합니다. 결절성 경화증 환자에서는 TSC1 또는 TSC2 유전자의 기능 상실 돌연변이로 인해 TSC1 또는 TSC2 단백질의 기능 상실이 발생하고, 이는 mTORC 기능 이상을 초래하여 결국 결절성 경화증의 증상이 나타나게 됩니다.
결절성 경화증을 진단받은 약 70%에서 TSC2 돌연변이가, 약 20%에서 TSC1 돌연변이가 확인됩니다. 유전자 돌연변이가 확인되지 않는 나머지 약 10%의 환자에서도 TSC1 또는 TSC2의 돌연변이가 존재할 것이라고 생각하며, 이는 진단기법의 기술적 한계로 검출하지 못하는 것이라 추정하고 있습니다.

•  결절성 경화증의 증상 

1) 뇌
- 뇌전증: 뇌전증을 포함한 신경학적 증상은 결절성 경화증 환자에서 가장 주요한 증상입니다. 뇌전증 발작은 가장 흔한 증상으로, 전체 환자의 80~90%에서 발생하며 대부분 생후 첫해에 발생합니다. 대부분 영아에서 부분 발작으로 시작하여 시간이 지남에 따라 전신 발작으로 발전하며, 일부 환자에서 영아 연축이 발생하나 영아 연축이 첫 발작 양상으로 나타나는 경우도 있습니다. 결절성 경화증 환자의 약 절반에서 생후 6개월 이내에 발작이 발생하며, 전체 환자의 약 3분의 1에서 영아 연축을 경험합니다.
- 뇌실막하 거대세포 성상세포종(Subependymal giant cell astrocytoma, SEGA): 뇌실막하 거대세포 성상세포종은 뇌실 구멍 주위에서 발생해 빠르게 자라는 결절로, 결절성 경화증 환자의 10~15%에서 발생하며 때로는 심각한 증상을 유발할 수도 있습니다. 주로 20세 이전에 발생하며, 20세 이후에는 뇌실막하 거대세포 성상세포종 발생 가능성이 급격히 감소합니다.
- 결절성 경화증 관련 신경정신질환(TSC-associated neuropsychiatric disorders, TANDs): 결절성 경화증 환자에서는 인지 및 행동 문제가 흔하게 나타날 수 있습니다. 약 50%의 결절성 경화증 환자가 어느 정도의 지적 장애를 가지고 있으며, 정상 지능을 가진 환자들 중에서도 특정 인지 장애가 나타날 수 있습니다. 또한 결절성 경화증 환자의 약 40%에서 자폐스펙트럼장애를 가지고 있다고 보고되고 있으며, 그 외에도 불안 장애와 같은 정신과적 문제가 동반될 수 있습니다. 

2) 폐
림프관평활근종증(lymphangioleiomyomatosis, LAM)이 결절성 경화증의 주요 폐 증상으로, 성인 여성에서 발생합니다. 림프관평활근종증은 낭포성 폐 손상, 기흉, 흉막 삼출액을 일으킬 수 있고, 증상으로는 호흡곤란, 피로, 가슴 통증 등이 나타날 수 있습니다. 대부분의 림프관평활근종증은 무증상이며, 약 80%의 여성 결절성 경화증 환자에서 동반됩니다. 림프관평활근종증이 있는 여성 결절성 경화증 환자 중 5~10%에서 증상이 발생하며, 호흡 부전으로 이어질 수 있습니다.
다발성 미세결절 폐세포 증식증(multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia, MMPH)은 남성과 여성 결절성 경화증 환자 모두에서 나타날 수 있으나, 대부분 무증상입니다.
3) 신장
혈관근지방종(angiomyolipoma, AML)과 낭종은 결절성 경화증에서 가장 흔한 신장 병변으로, 소아 시기에서부터 발생하여 성인이 되면 전체의 약 65%의 환자에서 혈관근지방종이 나타납니다. 결절성 경화증 환자의 약 35%에서는 다발성 신장 낭종이 발생하고, 드물게는 2~3%의 환자에서 신세포암이 발생할 수 있습니다.
4) 피부 및 기타 증상
피부 증상은 거의 모든 결절성 경화증 환자에서 나타납니다. 피부 증상에는 얼굴 혈관섬유종, 손발톱 주위 섬유종, 이마의 판, 샤그린 반점(shagreen patch), 저멜라닌성(저색소) 반점(hypomelanotic macule)이 포함됩니다. 코와 볼에 나타나는 작은 혹과 같은 병변인 얼굴 혈관섬유종은 환자들에게 심각한 미용상 문제를 유발할 수 있으므로 대개 치료가 필요합니다. 심장 횡문근종(rhabdomyoma)은 주로 태아 시기에 발생하여 이른 소아 시기에 자연적으로 사라지는 경과를 밟는 결절성 경화증의 특징적인 증상 중 하나입니다. 구강 섬유종, 망막 성상세포 과오종, 망막 무색소 반점, 치아 에나멜 구멍, 간 혈관근지방종 및 간 혈관종과 같은 내장 과오종 또한 결절성 경화증 환자에게서 흔히 나타나며, 보통 무증상의 경과를 보입니다.

•  결절성 경화증의 진단 

결절성 경화증의 진단은 신체 진찰, 영상 검사, 유전자 검사 등으로 이루어집니다.
1) 진단 기준
TSC1이나 TSC2의 병적인 돌연변이가 확인되었을 때 진단 가능하며, 또는 임상적으로 아래 증상 중 주 증상 2개가 있거나 1개의 주 증상과 2개의 부 증상이 있는 경우 진단 가능합니다.

2) 검사
보통 안과 진찰이 필요하며, 뇌 MRI, 뇌파, 발달 평가, 심장 초음파, 복부 초음파 또는 MRI, 피부 검사, 치과 검사, 폐 CT 등의 검사를 정기적으로 시행합니다. 각 검사의 주기는 증상의 유무나 정도에 따라 다르게 조정됩니다.

•  결절성 경화증의 치료 

결절성 경화증의 근치적 치료법은 없으며, 증상에 대한 대증적 치료를 시행하게 됩니다.
- 뇌전증: 결절성 경화증에서 뇌전증의 일차 치료는 다른 원인에 의한 뇌전증과 마찬가지로 주로 항발작약물을 이용한 약물 치료이며, 특히 영아 연축의 경우에는 비가바트린(vigabatrin)을 사용하게 됩니다. 약물 치료 외에도 식이요법이 발작 조절에 효과적일 수 있고, 약물 저항성 뇌전증의 경우 뇌절제술을 시행할 수도 있습니다.
- 뇌실막하 거대세포 성상세포종: 크기가 증가하는 뇌실막하 거대세포 성상세포종은 mTOR 억제제인 에베로리무스(everolimus)의 장기 약물 치료를 시행할 수 있습니다. 약물 치료로 뇌실막하 거대세포 성상세포종의 크기가 줄지 않거나 계속 증가하여 증상을 일으키는 경우에는 외과적 절제술이 필요할 수 있습니다.
- 결절성 경화증 관련 신경정신질환: 결절성 경화증 환자가 신경정신질환을 가지고 있는 것으로 확인되면 환자의 기능 손실을 최소화할 수 있도록 정신건강의학과 전문의의 진료가 필요합니다. 정신건강의학과 전문의는 결절성 경화증 환자에서 동반 가능한 불안 장애, 주의력결핍 과잉행동장애, 자폐스펙트럼장애 등에 대한 근거 기반 중재를 적용하게 됩니다.
- 신장 혈관근지방종: 신장에서 발생 가능한 합병증 관리의 핵심은 정기적인 검사입니다. 정기적인 모니터링 중 혈관근지방종의 직경이 3cm 이상이 되면 신장 출혈의 발생률이 증가하므로, 출혈을 예방하고 종양의 크기를 줄이기 위해 mTOR 억제제인 에베로리무스(everolimus) 투약을 시작할 수 있습니다.
- 얼굴 혈관섬유종: mTOR 억제제, 레이저, 수술 기반 접근법을 통한 절제 등을 시도해 볼 수 있습니다.

<글 세브란스 어린이병원 소아신경과 고아라 교수 >

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